... Justin Bieber (Justin Bieber) wurde mit mehr als hundert Schüssen regelrecht hingerichtet. Zum Glück konnte er gerade noch vor seinem Ableben ein Selfie an seine Fangemeinde schicken. Da er allerdings schon das sechste prominente Opfer in der letzten Zeit ist, steht die Mitarbeiterin Valentina Valencia (Penélope Cruz) der „Fashion Interpol“ unter gewaltigem Druck. Als vermutet wird, dass der letzte Blick der Toten eine Art Botschaft sein könnte, weiß sie nur eine Lösung: Der einzige, der hier helfen kann, ist das ehemalige Model Derek Zoolander (Ben Stiller), der als Experte auf dem Gebiet der Gesichtsausdrücke gilt. Doch der lebt inzwischen als Einsiedler unter dem Namen Eric Toolander im extremen Norden New Jerseys und ist nicht zu finden. Er hatte nach einer Reihe von Schicksalsschlägen, bei dem erst seine Frau ums Leben kam und ihm später sein Sohn (Cyrus Arnold) von den Behörden weggenommen wurde, das Modeln aufgegeben und sich verbittert zurückgezogen. Doch als ihm sein Freund Billy Zane (Billy Zane) ein Angebot des aufstrebenden Modeschöpfers Don Atari (Kyle Mooney) überbringt, in Rom wieder als Model zu arbeiten, nimmt er an, in der Hoffnung, so seinen Sohn zurückzubekommen. Als Valentina Valencia von dem Eintreffen Zoolanders in Rom erfährt, nimmt sie sofort Kontakt zu ihm auf…