... Geburtstags und anderer Umstände untrennbar miteinander verbunden: Jack (Milo Ventimiglia) und Rebecca Pearston (Mandy Moore) wollen eigentlich Jacks Geburtstag feiern, als sich die Drillinge ankündigen, mit denen Rebecca schwanger ist. Doch eines der Kinder stirbt bei der komplizierten Geburt und in ihrer Verzweiflung adoptieren die beiden einfach ein drittes Kind, dass an diesem Tag geboren und an einer Feuerwache abgelegt wurde.
Parallel dazu hadert die übergewichtige Kate (Chrissy Metz) mit ihrem halbverpfuschten Leben, dass sie ständig ihrem Zwillingsbruder Kevin (Justin Hartley) widmet, einem erfolgreichen Sitcom-Schauspieler. Da lernt sie in einer Selbsthilfegruppe den freundlichen Toby (Chris Sullivan) kennen und findet neue Ziele.
Gleichzeitig stöbert Randall (Sterling K. Brown), erfolgreich in Beruf und Familie, seinen biologischen Vater William (Ron Cephas Jones) auf, der an Krebs im Endstadium leidet.
Durch mehrere Zeitebenen folgt man nun den Personen und wie sich ihre Leben miteinander entwickelt haben und entwickeln werden...